Рибомустин
В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Рибомустин. Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Рибомустина в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Рибомустина при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью.
Рибомустин - противоопухолевое средство с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК) вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин (действующее вещество препарата Рибомустин) обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).
Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo - на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Показано отсутствие или присутствие лишь в незначительной степени перекрестной резистентности в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.
Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.
Состав
Бендамустин + вспомогательные вещества.
Фармакокинетика
В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (более 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей. Рибомустин метаболизируется преимущественно в печени главным образом путем гидролиза с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин, бендамустин, дигидроксибендамустин, окисленный метаболит, N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты. У лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры существенно не различались.
Показания
- хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена);
- индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.
Формы выпуска
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг и 100 мг (уколы в ампулах для инъекций).
Инструкция по применению и режим дозирования
Рибомустин вводится внутривенно. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
Хронический лимфоцитарный лейкоз
Рибомустин 100 мг на 1 м2 поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 28-дневного цикла (до 6 циклов).
В случае развития гематологической токсичности 3-4-й степени или негематологической токсичности более 2-й степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов более 1000 в 1 мкл и количества тромбоцитов более 75000 в 1 мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1-й степени и менее.
Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг на 1 м2 поверхности тела. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4-й степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг на 1 м2.
Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4-й степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг на 1 м2.
Неходжкинская лимфома
Монотерапия. Рибомустин 120 мг на 1 м2 в виде 60-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов).
Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг на 1 м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг на 1 м2.
Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4-й степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг на 1 м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг на 1 м2.
Комбинированная терапия. Рибомустин в дозе 60 мг на 1 м2 поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-й по 5-й дни, винкристин внутривенно в 1-й день, преднизолон 100 мг на 1 м2 внутривенно ежедневно с 1-й по 5-й дни каждого 21-дневного цикла.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови менее 1,2 мг/дл. При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2,5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1,5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови выше ВГН более чем в 3 раза) бендамустин применять нельзя.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина более 10 мл/мин.
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг бендамустина в 1 мл. После 5-10-минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.
С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.
Побочное действие
- лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения;
- кровотечения;
- гемолиз;
- тошнота, рвота;
- анорексия (расстройство, проявляющееся навязчивым стремлением к похуданию, страхом ожирения);
- воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);
- боль в животе;
- диспепсия (нарушение нормальной деятельности желудка);
- диарея, запор;
- гастроэзофагеальный рефлюкс (заброс желудочного содержимого в просвет пищевода);
- сухость во рту;
- повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), концентрации билирубина;
- геморрагический эзофагит (воспаление слизистой оболочки пищевода с кровоизлияниями в его стенку);
- желудочно-кишечное кровотечение;
- аритмия, тахикардия (учащение сердцебиения);
- снижение артериального давления;
- выпот в полости перикарда;
- острая сосудистая недостаточность;
- инфаркт миокарда;
- сердечно-легочная недостаточность;
- флебит (воспаление стенок вен);
- нарушение функции дыхания;
- кашель;
- одышка, свистящее дыхание;
- назофарингит (воспаление слизистой оболочки полости носа и глотки);
- фиброз легких;
- первичная атипичная пневмония;
- головная боль, головокружение;
- бессонница;
- нарушения вкуса;
- тревожность, депрессия;
- повышенная сонливость;
- афония (потеря звучности голоса при сохранении шепотной речи);
- парестезии (расстройство чувствительности, характеризующееся спонтанно возникающими ощущениями жжения, покалывания, ползания мурашек);
- периферическая сенсорная нейропатия (диффузные изменения периферических нервов, которые вызывают ослабление мышц, нарушения чувствительности и рефлекторные расстройства);
- антихолинэргический синдром (расстройства со стороны центральной нервной системы);
- атаксия (частичная или полная потеря координации произвольных мышечных движений);
- энцефалит (воспаление головного мозга);
- алопеция (облысение);
- кожная сыпь;
- кожный зуд;
- сухость кожи, повышенная ночная потливость;
- эритема, дерматит;
- боль в спине;
- артралгия (боль в суставе);
- боль в конечностях, боль в костях;
- реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница);
- анафилактические/анафилактоидные реакции, анафилактический шок (аллергическая реакция немедленного типа);
- аменорея (отсутствие менструаций в течение нескольких менструальных циклов);
- бесплодие;
- боль в месте инъекции, эритема (покраснение);
- некроз окружающих место инъекции тканей;
- повышение температуры тела, озноб;
- усиление болей;
- слабость, повышенная усталость;
- снижение массы тела;
- дегидратация (обезвоживание);
- присоединение вторичных инфекций;
- гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови);
- периферические отеки;
- гипокалиемия (снижение концентрации калия в крови);
- сепсис;
- синдром лизиса опухоли.
Противопоказания
- умеренная и выраженная печеночная недостаточность;
- желтуха;
- количество нейтрофилов менее 1500 в 1 мкл и/или тромбоцитов менее 75 000 в 1 мкл;
- хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;
- инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;
- детский возраст;
- беременность, период лактации (грудного вскармливания);
- повышенная чувствительность к бендамустину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение Рибомустина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением бендамустина.
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте.
Особые указания
С осторожностью следует применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, при нарушениях функции почек.
Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркта миокарда, эпизодов ишемии, аритмии) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле электрокардиографии (ЭКГ) в процессе терапии бендамустином.
Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.
При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.
При попадании лекарства на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.
Лекарственное взаимодействие
Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или возможность рассмотреть альтернативное лечение.
Рибомустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.
Аналоги лекарственного препарата Рибомустин
Структурных аналогов по действующему веществу лекарство Рибомустин не имеет.
Аналоги препарата Рибомустин по фармакологической группе (алкилирующие средства):
- Алкеран;
- Араноза;
- Астроглиф;
- БиКНУ;
- Бластокарб;
- Бластолем;
- Веро-Ифосфамид;
- Дакарбазин;
- Диспланор;
- Ифосфамид;
- Карбоплатин;
- Карботера;
- Кемокарб;
- Кемоплат;
- Ледоксина;
- Лейкеран;
- Лизомустин;
- Ломустин;
- Миелосан;
- Милеран;
- Мюстофоран;
- Натулан;
- Нидран;
- Оксалиплатин;
- Оксатера;
- Оксиплат;
- Окситан;
- Онкоплатин;
- Паракт;
- Параплатин;
- Плаксат;
- Платидиам;
- Платикад;
- Платимит;
- Платинол;
- Проспидин;
- Сарколизин;
- СииНУ;
- Спиробромин;
- Тезалом;
- Темодал;
- Темозоломид;
- Темомид;
- Темцитал;
- Тепадина;
- Тиотепа-Тиоплекс;
- Тиофосфамид;
- Хлорбутин;
- Холоксан;
- Циклоплатин;
- Циклофосфамид;
- Циклофосфан;
- Цисанплат;
- Цисотер;
- Цисплатин;
- Цитоксан;
- Цитоплатин;
- Экзорум;
- Элоксатин;
- Эндоксан.
Отзыв врача онколога
Терапию Рибомустином пациенты с хроническим лимфолейкозом переносят крайне тяжело. Побочные эффекты отмечаются практически с самого начала лечения. Это и серьезные изменения показателей в клинических и биохимических анализах крови, и желудочно-кишечные расстройства, и алопеция. Многих больных беспокоят боли в костях и суставах, тревожность, повышение температуры тела.
