Кризотиниб
В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Кризотиниб. Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Кризотиниба в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Кризотиниба при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения рака легкого и бронхов у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав препарата.
Кризотиниб - противоопухолевое средство, селективный низкомолекулярный ингибитор рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (АLК) и его онкогенных вариантов (то есть продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, с-Меt, представителей семейства RTK). Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или МЕТ. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования гибридных продуктов ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.
Состав
Кризотиниб + вспомогательные вещества.
Фармакокинетика
Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%. Связывание кризотиниба с белками плазмы составляет 91% и не зависит от его концентрации. В исследованиях in vitro было показано, что метаболизм кризотиниба происходит преимущественно при участии изоферментов CYP3A4/5. При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63% и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2,3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почками соответственно. Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста, на нее не влияют пол и масса тела пациента.
Показания
- злокачественные новообразования бронхов и легкого, в том числе распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).
Формы выпуска
Капсулы 200 мг и 250 мг (иногда ошибочно называют таблетки).
Инструкция по применению и режим дозирования
Кризотиниб применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.
Перед применением препарата Кризотиниб у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов. Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.
Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.
Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор, пока имеется положительный эффект от терапии.
В случае пропуска приема дозы Кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы Кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз в сутки.
Побочное действие
- брадикардия (уменьшение частоты сердечных сокращений);
- удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ);
- диплопия (нарушение зрения, при котором в результате отклонения зрительной оси глаза изображение видимого предмета удваивается);
- фотопсия (появление в поле зрения беспредметных образов: движущихся точек, пятен, фигур, молний, чаще светящихся, блестящих);
- снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света;
- тошнота, рвота;
- диарея, запор;
- нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит);
- боль в животе;
- стоматит (воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта);
- глоссит (поражение языка воспалительного характера);
- хейлит (воспалительный процесс, поражающий красную кайму, слизистую оболочку и кожу губ);
- диспепсия (нарушение нормальной деятельности желудка, затруднённое и болезненное пищеварение);
- печеночная недостаточность;
- повышение активности ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ);
- нарушение печеночных функциональных тестов, нарушение функции печени;
- нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения;
- снижение аппетита;
- моторная или/и сенсорная периферическая нейропатия (дегенеративные и дисторофические изменения в периферических нервах);
- ощущение ползания мурашек по телу;
- нарушение походки;
- гипотония (снижение тонуса мышц);
- головокружение, нарушение баланса, постуральное головокружение;
- предобморочное состояние;
- дисгевзия (расстройство вкуса, при котором вкусовые ощущения частично отсутствуют или искажаются);
- головная боль, бессонница;
- интерстициальные заболевания легких (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит);
- инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит);
- одышка, кашель;
- сыпь на коже;
- множественные кисты почек;
- боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди;
- мышечная слабость, мышечная атрофия;
- отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки);
- утомляемость;
- дискомфорт в области грудной клетки;
- лихорадка.
Противопоказания
- нарушение функции печени - повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно верхней границы нормы (ВГН) или более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования;
- повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;
- нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
- одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к кризотинибу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение Кризотиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение у детей
Противопоказано назначение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.
Особые указания
С осторожностью следует применять Кризотиниб у пациентов, с указаниями в анамнезе на эпизоды удлинения интервала QT, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, а также при нарушении функции печени; в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментами CYP3A; у пациентов с нарушением функции печени.
При применении Кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QT, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать по специальной схеме.
Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.
В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение артериального давления (АД)) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (ЧСС), например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин. Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию Кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии.
Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, получающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 1%. Характерны следующие симптомы: слабость, утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью.
На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных интерстициальных заболеваний легких или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 2 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии интерстициального заболевания легких или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза интерстициального заболевания легких или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб следует отменить.
При появлении или усугублении нарушений зрения, в том числе диплопии, фотопсии, снижения четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приема кризотиниба. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.
При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.
На фоне терапии Кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в том числе активности АЛТ и концентрации общего билирубина, с периодичностью не реже одного раза в месяц в течение первых 3 месяцев терапии или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации СТСАЕ. При необходимости проводится коррекция дозы по специальной схеме.
Во время терапии кризотинибом следует регулярно проводить клинический анализ крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации СТСАЕ, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. При необходимости проводится коррекция дозы по специальной схеме.
Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности кризотиниба у пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами более молодого возраста.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования влияния Кризотиниба на способность к управлению транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении подобных видов деятельности, особенно в случаях нарушения зрения, появления головокружения или утомляемости.
Лекарственное взаимодействие
В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного Кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно. In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизирующихся изоферментом CYP2B6.
В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени. Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором CYP3A.
Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосредованного ингибирования метаболизма субстратов уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ), маловероятно.
Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинации кризотиниба с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.
Необходима осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами CYP3A.
Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления в период лечения.
При одновременном применении кризотиниба с мощными индукторами CYP3A происходит снижение его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.
Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов.
Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как, алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием угрожающих жизни аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также с астемизолом, цизапридом и терфенадином).
После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней, полнота всасывания (AUC) мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,65 раз выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.
Растворимость кризотиниба в воде зависит от рН: при низких (кислых) значениях рН растворимость его возрастает. Однократный прием кризотиниба в дозе 250 мг после приема омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней приводит к повышению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10%, при этом максимальная концентрация кризотиниба в плазме крови не меняется; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение рН желудочного сока (такими как, ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды).
Кризотиниб является ингибитором Р-гликопротеина. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами Р-гликопротеина.
Кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и ОСТ2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.
Аналоги лекарственного препарата Кризотиниб
Структурные аналоги по действующему веществу:
- Ксалкори.
Аналоги препарата Кризотиниб по фармакологической группе (противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ):
- Албитиниб;
- Афинитор;
- Бозулиф;
- Варгатеф;
- Вотриент;
- Генфатиниб;
- Гефитиниб;
- Гиотриф;
- Гистамель;
- Глемихиб;
- Гливек;
- Дазатиниб;
- Джакави;
- Зелбораф;
- Ибранса;
- Иглиб;
- Имаглив;
- Иматиб;
- Иматиниб;
- Имбрувика;
- Имвек;
- Инлита;
- Иресса;
- Капрелса;
- Котеллик;
- Ксалкори;
- Ленвима;
- Мекинист;
- Нексавар;
- Неопакс;
- Нилотиниб;
- Сорафениб;
- Спрайсел;
- Стиварга;
- Сунитиниб;
- Сутент;
- Тагриссо;
- Тайверб;
- Тарлениб;
- Тарцева;
- Тасигна;
- Тафинлар;
- Торизел;
- Филахромин;
- Эверолимус;
- Эрлотиниб.
Отзыв врача онколога
Лечение распространенного рака легкого препаратом Кризотиниб - процесс длительный, особенно в тех случаях, когда отмечается выраженный положительный эффект. Но без развития побочных эффектов терапии не обходится никогда. В моей практике у пациентов часто отмечаются нарушения зрения. Они жалуются на двоение в глазах, плавающие темные пятна или светящиеся точки перед глазами. Были случаи развития инфекции верхних дыхательных путей в форме фарингита с сильным кашлем. Почти все больные, получающие Кризотиниб, жалуются на тошноту, слабость, утомляемость. Всегда имеют место изменения в анализах крови: снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов.
