Асунапревир

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Асунапревир. Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Асунапревира в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Асунапревира при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения хронического вирусного гепатита С у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав препарата.

Асунапревир - высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС, ответственных за репликацию вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 вируса и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками 1 или 2 NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Резистентность

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Они подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Они подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16-280 раз).

Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M+R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168K на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0.7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168Е/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациенток, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО)

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168 часто (79%) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с генотипом 1b c неэффективностью терапии.

Состав

 

Асунапревир + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

 

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация асунапревира наблюдается через 1-4 ч после приема внутрь. Стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Абсолютная биодоступность препарата составляет 9.3%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира. Время достижения максимальной концентрации асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1.5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2.5 ч.

Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99%.

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз асунапревира 84% выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов) и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

Показания

 

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

• с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;
• с препаратами даклатасвир, пэгитерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Формы выпуска

Капсулы мягкие 100 мг в блистере (торговое название - Сунвепра).

Инструкция по применению и режим дозирования

Рекомендованная доза Асунапревира составляет 100 мг 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами, причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

При вирусном гепатите С, вызванном генотипом 1b вируса, Асунапревир комбинируют с даклатасвиром, и принимают в течение 24 недель. При вирусном гепатите С, вызванном генотипом 1 вируса, Асунапревир комбинируют с Даклатасвиром, Пэгинтерфероном альфа и Рибавирином, и также принимают в течение 24 недель.

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы Асунапревира и Даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять Асунапревир в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы Асунапревира на срок до 8 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

 

Побочное действие

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза в сутки в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир + Асунапревир

• головная боль (15% испытуемых);
• повышенная утомляемость (12%);
• диарея (9%);
• тошнота (8%);
• повышение АЛТ (аланинаминотрасфераза) - 7%;
• повышение АСТ (аспартатаминотрасфераза) - 5%
• кожная сыпь;
• кожный зуд;
• алопеция;
• повышение температуры тела;
• недомогание, озноб;
• бессонница;
• снижение аппетита;
• стоматит;
• рвота;
• дискомфорт в животе;
• боль в верхней части живота;
• вздутие живота;
• запор;
• повышение артериального давления;
• боль в суставах;
• ригидность мышц (повышение тонуса);
• назофарингит (воспаление носоглотки);
• боль в ротоглотке;
• эозинофилия (повышение числа эозинофилов в крови);
• тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в крови);
• анемия (снижение концентрации гемоглобина в крови);
• повышение активности гаммаглобулинтрансферазы;
• повышение щелочной фосфатазы;
• повышение липазы;
• гипоальбуминемия (снижение альбумина сыворотки крови);
• повышение общего билирубина.

У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине их возникновения.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

• повышенная утомляемость (39%);
• головная боль (28%);
• зуд (25%);
• астения (23%);
• гриппоподобное состояние (22%);
• бессонница (21%);
• анемия (19%);
• сыпь (18%);
• алопеция (16%);
• раздражительность (16%);
• тошнота (15%);
• сухость кожи (15%);
• диарея (14%);
• снижение аппетита (12%);
• боль в мышцах (14%);
• лихорадка (15%);
• кашель (13%);
• одышка (11%);
• боль в суставах (9%);
• нейтропения (уменьшение числа нейтрофилов в крови) - 14%;
• лимфопения (уменьшение числа лимфоцитов в крови) - 1%;
• повышение общего билирубина.

У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления. 5% пациентов прекратили лечение по их причине.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные HЛP были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Противопоказания

• препарат не должен применяться в виде монотерапии;
• гиперчувствительность к асунапревиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• у пациентов со средней степенью и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени;
• одновременный прием с препаратами, повышенные концентрации которых в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин;
• одновременный прием с препаратами, которые могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforalum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин;
• одновременный прием с препаратами, которые могут приводить к повышению концентрации и повышению токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир;
• одновременный прием с препаратами, которые могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.
• при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Асунапревир с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов.

Применение при беременности и кормлении грудью

 

Даклатасвир + Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1.2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин

Применение Рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Применение у детей

 

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность не изучены).

Применение у пожилых пациентов

 

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не выявлено.

Особые указания

 

Терапия Асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы в лечении вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности АЛТ и ACT по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2.6 раза составляла 1%. При применении комбинации асунапревир + даклатасвир повышение активности АЛТ/АСТ имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Асунапревир у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

 

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились нежелательные явления, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться oт управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Лекарственное взаимодействие

 

Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано:

• антиаритмические средства (Флекаинид, Пропафенон);
• антипсихотическое средство Тиоридазин;
• противоэпилиптические средства (Фенитоин, Карбамазепин, Фенобарбитал);
• антибактериальные средства (Рифампицин, Рифабутин, Рифапентин, Нафциллин);
• антагонист рецептов эндотелина (Бозентан);
• системные глюкокортикоиды (Дексаметазон);
• растительные средства (препараты зверобоя продырявленного);
• ненуклеозидные ингибиторы обратной траскриптазы ВИЧ (Эфавиренз, Этравирин, Невирапин);
• аналептики (Модафилил);
• противогрибковые средства (Кетоконазол, Итраконазол, Вориконазол, Флуконазол, Фосфлуконазол, Миконазол);
• антибактериальные средства (Кларитромицин, Эритромицин);
• блокаторы кальциевых каналов (Дилтиазем, Верапамил);
• ингибиторы протеазы ВИЧ (Атазанавир, Индинавир, Лопинавир, Нелфинавир, Ритонавир, Саквинавир, Дарунавир, Фосампренавир);
• иммунодепрессанты (Циклоспорин, Сиролимус);
• гиполипидемические средства (Гемфиброзил).

Клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям

При совместном применении с Декстрометорфаном (противокашлевое средство) необходим тщательный клинический мониторинг, рекомендуется рассмотреть снижение дозы.

Следует соблюдать осторожность при совместном приеме Дигоксина. Следует назначать наименьшую дозу Дигоксина и следить за концентрацией его в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.

При одновременном использовании гормональных контрацептивов рекомендовано использование высокодозированных пероральных препаратов, содержащих по крайней мере 30 мкг этинилэcтрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном. Одновременный прием не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику Асунапревира.

При одновременном лечении Розувастатином (гиполипидемическое средство) можно начинать с рекомендованных доз при совместном применении с препаратом Сунвепра при тщательном мониторинге побочных эффектов и терапевтического действия Розувастатина.

При комбинации с Мидазоламом (седативное средство) следует соблюдать осторожность ввиду снижения содержания мидазолама в плазме крови и снижения его терапевтического эффекта.

Аналоги лекарственного препарата Асунапревир

Структурные аналоги по действующему веществу:

• Сунвепра.

Аналоги по лечебному эффекту (средства для лечения хронического вирусного гепатита С):

• Альгерон;
• Альтевир;
• Альфарона;
• Веро-Рибавирин;
• Ингарон;
• Интрон А;
• Лайфферон;
• Милайф + селен;
• Милайф + янтарь;
• Милайф;
• Моликсан;
• Неовир;
• Пегасис;
• ПегИнтрон;
• Реальдирон;
• Реаферон ЕС;
• Ребетол;
• Рибавирин Медуна;
• Римбамидил;
• Роферон-А;
• Совриад;
• Ферровир
• Циклоферон.

Отзыв врача инфекциониста

 

По опыту лечения гепатита С препарат Сунвепра (действующее вещество Асунапревир) в комбинации с другими противовирусными прямого действия (Даклинза, Софосбувир) показывает высокую эффективность (стойкий вирусологический ответ у более 90% пациентов). Но, к сожалению, для большинства инфицированных их стоимость не по карману, и они в лучшем случае получают стандартную устаревшую схему пэгинтерферон + рибавирин или обходятся гепатопротекторами. Лечение интерфероном приносит временный результат, но и сопровождается множеством побочных эффектов. Те больные, кто находит нужную сумму на современную схему терапии, сталкиваются с трудностями в покупке из-за проблем с регистрацией. В таких случаях они покупают более дешевые, но нелегальные дженерики из Китая и Индии. Те пациенты, кому посчастливилось приобрести оригинальные препараты, как правило, полностью элиминируют вирус (РНК вируса не определяется в анализах спустя полгода и более после завершения приема). Терапия переносится нормально, не считая некоторой слабости.

Похожие лекарства:

Другие лекарства: