Вемурафениб
В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Вемурафениб. Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Вемурафениба в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Вемурафениба при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения злокачественной меланомы или рака кожи у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав препарата.
Вемурафениб - противоопухолевый препарат. Вемурафениб является ингибитором серин-треонин-киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста. Согласно проведенным биохимическим исследованиям Вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.
Состав
Вемурафениб + вспомогательные вещества.
Фармакокинетика
Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). При приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки время до достижения максимальной концентрации в крови составляет приблизительно 4 часа. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки наблюдается кумуляция, которая характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции (действия препарата) по сравнению с приемом препарата с пищей или незадолго до приема пищи. Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), моторики и времени прохождения пищи, состава желчи. Связывание с белками плазмы крови высокое - более 99%. Изофермент CYP3А4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (более 95%), тогда как метаболиты составляют менее 5%. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится через кишечник, менее 1% - почками.
Показания
- неоперабельная или метастатическая злокачественная меланома (рак кожи) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.
Формы выпуска
Таблетки 240 мг.
Инструкция по применению и режим дозирования
Лечение препаратом Вемурафениб следует проводить под наблюдением онколога.
Перед применением препарата следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.
Рекомендуемая доза препарата Вемурафениб составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 раза в сутки (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Вемурафениб можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.
Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.
Продолжительность приема препарата
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Вемурафенибом следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом следует приостановить или прекратить.
Пропущенные дозы
Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза в сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.
Рвота
В случае возникновения рвоты после приема препарата Вемурафениб не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.
Изменение дозы
При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), корригированного в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Вемурафениб.
Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза в сутки.
При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.
Побочное действие
- плоскоклеточная карцинома кожи;
- себорейный кератоз;
- папиллома кожи;
- базальноклеточный рак;
- новые первичные меланомы;
- плоскоклеточная карцинома некожной локализации;
- снижение массы тела;
- головная боль, головокружение;
- дисгевзия (расстройство вкуса);
- периферическая нейропатия;
- паралич лицевого нерва;
- увеит (воспаление различных частей сосудистой оболочки глаза), включая ирит (воспаление радужной оболочки глазного яблока);
- окклюзия вен сетчатки;
- васкулит (воспаление сосудов);
- кашель;
- снижение аппетита;
- диарея, запор;
- рвота, тошнота;
- реакция фотосенсибилизации;
- актинический кератоз;
- макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд;
- гиперкератоз (чрезмерное утолщение рогового слоя эпидермиса);
- эритема;
- алопеция (облысение);
- сухость кожи;
- солнечный ожог;
- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии;
- панникулит, включая узловатую эритему, фолликулярный кератоз, фолликулит;
- токсический эпидермальный некролиз;
- синдром Стивенса-Джонсона;
- артралгия (боль в суставе);
- миалгия (боль в мышце);
- боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине;
- артрит (воспаление сустава);
- повышение активности глутамилтрансферазы (ГГТ);
- повышение концентрации креатинина;
- повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ);
- повышение концентрации билирубина;
- анафилаксия;
- генерализованная сыпь;
- артериальная гипотензия;
- утомляемость;
- лихорадка;
- периферические отеки;
- астения.
Противопоказания
- почечная недостаточность тяжелой степени;
- тяжелая степень печеночной недостаточности;
- не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния);
- синдром удлиненного интервала QT;
- корригированный интервал QT (QTc) более 500 мс до начала терапии;
- прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение препарата Вемурафениб при беременности и лактации (грудном вскармливании).
Применение у детей
Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Особые указания
С осторожностью: одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP1A2.
Эффективность и безопасность вемурафениба при опухолях, которые несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Вемурафениб не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.
При развитии тяжелых реакций повышенной чувствительности, тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием Вемурафениба следует прекратить.
Не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT. В период лечения следует регулярно контролировать ЭКГ и состояние водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния). Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTc составляет более 500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом лечения, более чем на 60 мс вемурафениб следует отменить.
Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.
Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога. При возникновении любых подозрительных поражений кожи необходимо провести соответствующее обследование. Необходимо проводить обследование ежемесячно во время терапии и в течение 6 месяцев после лечения вемурафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении каких-либо кожных изменений необходимо сообщить об этом врачу.
У пациентов, получающих Вемурафениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы некожной локализации. Перед началом приема вемурафениба необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема необходимо выполнить компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и повторять это обследование через каждые 6 месяцев. Перед началом приема и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования прямой кишки и органов малого таза (у женщин). После прекращения лечения вемурафенибом обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы некожной локализации необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.
Требуется тщательно рассмотреть вопрос о соотношении ожидаемой пользы и возможного риска применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.
Перед началом лечения необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина, во время лечения следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще при возникновении клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить лечение Вемурафенибом.
В период лечения пациентам следует избегать пребывания на солнце во избежание развития фотосенсибилизации.
У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие побочных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и нарушений со стороны сердца.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования влияния Вемурафениба на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие Вемурафениба и субстратов цитохрома Р450 (CYP)
Результаты исследования лекарственного взаимодействия in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что Вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.
Одновременное применение Вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом, не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2 и снижать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. При необходимости рекомендуется снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2.
В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом увеличивает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) в среднем в 2,6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%).
В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал AUClast и AUCinf тизанидина (субстрата изофермента CYP1A2), применяемого однократно в дозе 2 мг, в 4,2 и в 4,7 раз соответственно. AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6.
Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного соотношения (MHO) в случае применения вемурафениба в сочетании с варфарином.
В ходе исследовании in vitro было показано, что Вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.
Во избежание взаимодействия с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.
Взаимодействие Вемурафениба с переносчиками лекарственных препаратов
В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина и BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно.
Нельзя исключить, что при одновременном применении с Вемурафенибом возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-гликопротеина (например, алискирена, колхицина, дигоксина, эверолимуса, фексофенадина) или BCRP (например, метотрексата, митоксантрона, розувастатина). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-гликопротеина) было выявлено, что при применении вемурафениба в многократных пероральных дозах (960 мг 2 раза в сутки) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата-субстрата Р-гликопротеина.
В ходе исследований in vitro было показано, что Вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.
Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.
Влияние лекарственных препаратов на Вемурафениб
В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира).
Следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.
В исследованиях in vitro показано, что Вемурафениб является субстратом Р-гликопротеина и BCRP. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб).
Данные о том, является ли Вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.
Лучевая терапия
У пациентов, получающих Вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии. В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме более 2 Гр в сутки (гипофракционный режим).
Аналоги лекарственного препарата Вемурафениб
Структурные аналоги по действующему веществу:
- Зелбораф.
Аналоги препарата Вемурафениб по фармакологической группе (противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ):
- Албитиниб;
- Афинитор;
- Бозулиф;
- Варгатеф;
- Вотриент;
- Генфатиниб;
- Гефитиниб;
- Гиотриф;
- Гистамель;
- Глемихиб;
- Гливек;
- Дазатиниб;
- Джакави;
- Зелбораф;
- Зикадия;
- Ибранса;
- Иглиб;
- Имаглив;
- Иматиб;
- Иматиниб;
- Имбрувика;
- Имвек;
- Инлита;
- Иресса;
- Капрелса;
- Кискали;
- Котеллик;
- Ксалкори;
- Ленвима;
- Мекинист;
- Нексавар;
- Неопакс;
- Нилотиниб;
- Нинларо;
- Сорафениб;
- Спрайсел;
- Стиварга;
- Сунитиниб;
- Сутент;
- Тагриссо;
- Тайверб;
- Тарлениб;
- Тарцева;
- Тасигна;
- Тафинлар;
- Торизел;
- Филахромин;
- Цитониб;
- Эверолимус;
- Эрлотиниб.
Отзыв врача онколога
Вемурафениб, как и все противоопухолевые средства, является очень тяжелым для пациентов препаратом. Да и мне порой бывает очень нелегко подобрать правильную схему лечения, отследить побочные эффекты, развивающиеся практически у каждого пациента со стороны многих органов и систем. На такие реакции, как головокружение, снижение аппетита, кашель, боли в мышцах и суставах чаще и внимания не обращаем. Главное - не прозевать рост новых новообразований и другие серьезные нежелательные реакции, которые в моей практике были и не раз. Поэтому состояние всех пациентов, получающих Вемурафениб, находится под постоянным врачебным контролем. Им проводятся все необходимые лабораторные и инструментальные исследования.
