Тофацитиниб
В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Тофацитиниб. Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Тофацитиниба в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Тофацитиниба при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения ревматоидного артрита у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав препарата.
Тофацитиниб - селективный иммунодепрессант. Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ Тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозин-киназу 2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, Тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой 3 и/или янус-киназой 1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы 2. Ингибирование янус-киназы 1 и янус-киназы 3 под действием Тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая интерлейкины (ИЛ) 2, 4, 7, 9, 15 и 21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы 1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ 6 и интерферон-гамма (ИФН-гамма). При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы 2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.
Фармакодинамические эффекты
Лечение препаратом Тофацитиниб сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение препаратом Тофацитиниб сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня иммуноглобулинов G, M и A (IgG, М и А) на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.
После лечения препаратом Тофацитиниб пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (СРБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня СРБ, отмеченные при лечении, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.
Состав
Тофацитиниб + вспомогательные вещества.
Фармакокинетика
Профиль фармакокинетики Тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальная концентрация в крови достигается в течение 0,5-1 часа), быстрым выведением (период полувыведения около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность составляет 74%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи. Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. В равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови. Выведение тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% - экскрецией почками в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19.Показанияумеренный или тяжелый активный серопозитивный ревматоидный артрит у взрослых с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).
Формы выпуска
Таблетки 5 мг и 10 мг.
Инструкция по применению и режим дозирования
Внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.
Рекомендованная доза составляет 5 мг 2 раза в сутки. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза в сутки, в зависимости от клинического ответа на терапию.
Коррекция дозы Тофацитиниба в связи с лабораторными отклонениями
Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая нейтропению и анемию.
Если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) более 1000 клеток в 1 мкл, доза Тофацитиниба остается на прежнем уровне.
При стойком снижении АЧН в диапазоне от 500 до 1000, следует снизить дозу или отменить прием.
При увеличении АЧН более 1000 клеток в 1 мкл возможно возобновление терапии Тофацитинибом в дозе 5 мг 2 раза в сутки; в дальнейшем в зависимости от клинического ответа можно увеличить дозу до 10 мг 2 раза в сутки.
При АЧН менее 500, что подтверждено при повторной оценке, следует отменить терапию.
Если уровень гемоглобина превышает 90 г в 1 л и снизился менее, чем на 20 г в 1 л, доза Тофацитиниба остается на прежнем уровне.
Если концентрация гемоглобина составляет менее 80 г в 1 л или снизилась на 20 г в 1 л и более, что подтверждено при повторной оценке, следует прекратить применение препарата Тофацитиниб до нормализации уровня гемоглобина.
Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с АЧН менее 1000 в 1 мкл и/или с уровнем гемоглобина менее 90 г в 1 л.
Побочное действие
- назофарингит, фарингит;
- пневмония, в том числе бактериальная и вызванная Pneumocystis jiroveci;
- опоясывающий и/или простой герпес;
- бронхит;
- грипп;
- синусит;
- инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит, уросепсис;
- сепсис;
- воспаление подкожной жировой клетчатки;
- вирусный гастроэнтерит;
- вирусная инфекция;
- туберкулез центральной нервной системы (ЦНС);
- энцефалит;
- криптококковый менингит;
- диссеминированный туберкулез;
- стафилококковая бактериемия;
- бактериальный артрит (воспаление сустава);
- атипичная инфекция, вызванная микобактериями;
- инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium;
- цитомегаловирусная инфекция;
- повышение артериального давления (АД);
- боль в животе;
- тошнота, рвота;
- гастрит (воспаление слизистой оболочки желудка);
- диарея;
- диспепсия;
- стеатоз (жировая дистрофия) печени;
- гиперлипидемия, дислипидемия;
- дегидратация;
- головная боль;
- бессонница;
- парестезия (спонтанно возникающие ощущения жжения, покалывания, ползания мурашек);
- боль в мышцах и костях;
- артралгии (боли в суставах);
- тендинит (воспаление сухожилия);
- отек суставов;
- мышечное напряжение;
- лейкопения, анемия, нейтропения;
- одышка, кашель;
- застойные явления в придаточных пазухах носа;
- сыпь, в том числе эритема;
- кожный зуд;
- рак кожи, не связанный с меланомой;
- повышение активности ферментов печени, креатинфосфокиназы (КФК);
- повышение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина крови;
- повышение массы тела;
- повышение концентрации креатинина в плазме крови;
- повышение концентрации гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП);
- нарушение функциональных проб печени;
- лихорадка;
- утомляемость;
- периферические отеки.
Противопоказания
- тяжелое нарушение функции печени;
- инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции);
- клиренс креатинина (КК) менее 40 мл в 1 минуту;
- одновременное применение живых вакцин;
- следует избегать одновременного применения препарата Тофацитиниб с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкинов (ИЛ 1R, ИЛ 6R), моноклональные анти-СD20 антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку такая комбинация увеличивает вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции;
- тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- повышенная чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения препарата Тофацитиниб у беременных женщин не проводились.
Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить грудное вскармливание в период терапии препаратом Тофацитиниб.
Применение у детей
Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Особые указания
Серьезные инфекции
У пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и Тофацитиниб, отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении препарата Тофацитиниб, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес и инфекцию мочевых путей. Из числа оппортунистических инфекций при применении препарата Тофацитиниб отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, а также ВК-вирусной инфекции. У некоторых пациентов отмечали диссеминированные заболевания, чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов (метотрексата) или кортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза и листериоза).
Тофацитиниб не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением препарата Тофацитиниб следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом, наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии препаратом Тофацитиниб. Препарат следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис. При развитии новой инфекции на фоне применения препарата Тофацитиниб пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.
Поскольку пожилые пациенты обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.
Туберкулез
Перед применением препарата Тофацитиниб следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции.
Перед началом терапии препаратом Тофацитиниб у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.
Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.
Частота развития туберкулеза при применении препарата Тофацитиниб в рамках мировой программы клинической разработки составила 0,1-0,2%. Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии препаратом Тофацитиниб подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.
Реактивация вирусных инфекций
Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях препарата Тофацитиниб. Влияние препарата на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты В и С исключили из клинических исследований. Перед началом терапии препаратом Тофацитиниб следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.
Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящегося к меланоме)
Существует вероятность, что Тофацитиниб влияет на защиту организма от злокачественных новообразований. Влияние терапии препаратом Тофацитиниб на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследованиях данного препарата регистрировали случаи развития злокачественных новообразований.
Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ)
Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Случаи перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
В клинических исследованиях пациентов с ревматоидным артритом описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования янус-киназы при этих явлениях неизвестна. Такие случаи в основном были описаны как перфорация дивертикула, перитонит, абсцесс и аппендицит. Все пациенты, у которых развилась перфорация органов ЖКТ, получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или глюкокортикостероидами (ГКС). Роль сопутствующей терапии и применения препарата Тофацитиниб в развитии перфорации органов ЖКТ неизвестна.
Тофацитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.
Лабораторные показатели
Лечение препаратом Тофацитиниб сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (менее 2000 клеток в 1 мкл) по сравнению с плацебо. Уровень нейтрофилов следует контролировать после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца.
Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца.
Лечение препаратом Тофацитиниб сопровождается повышением уровня липидов крови - общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 недель. Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4-8 недель после начала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии препаратом Тофацитиниб позволяет достичь исходных показателей.
Вакцинация
Информация по ответу на вакцинацию или вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим Тофацитиниб, до настоящего времени отсутствует. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с препаратом Тофацитиниб. Рекомендуется, чтобы до начала применения препарата все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации.
Пациенты с нарушением функции почек
В клинических исследованиях препарат Тофацитиниб не изучали у пациентов с исходным КК менее 40 мл в 1 минуту.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования влияния препарата Тофацитиниб на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие, влияющее на применение препарата Тофацитиниб
Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается.
При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается.
Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.
Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) тофацитиниба на 21% и снижает максимальную концентрацию его на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и максимальную концентрацию его на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.
Одновременное применение с метотрексатом (15-25 мг метотрексата 1 раз в неделю) не оказывает влияния на фармакокинетику Тофацитиниба.
Взаимодействие, при котором Тофацитиниб влияет на фармакокинетику других препаратов
Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих максимальную концентрацию, которая достигается при применении в рекомендуемых терапевтических дозах, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики очень низка.
Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин.
Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг 1 раз в неделю снижало показатели AUC и максимальной концентрации метотрексата на 10% и 13% соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.
У пациентов с ревматоидным артритом клиренс Тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов CYP у пациентов с ревматоидным артритом. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов CYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом.
Аналоги лекарственного препарата Тофацитиниб
Структурные аналоги по действующему веществу:
- Яквинус.
Аналоги препарата по фармакологической группе (иммунодепрессанты):
- Абаджио;
- Адваграф;
- Азатиоприн;
- Актемра;
- Арава;
- Атгам;
- Бенлиста;
- Бианодин;
- Гилениа;
- Грастива;
- Делагил;
- Зенапакс;
- Иларис;
- Имуран;
- Инфликсимаб;
- Консупрен;
- Ксолар;
- Купренил;
- Лефлайд;
- Лефлуномид;
- Лефомид;
- Мабтера;
- Методжект;
- Микофенолат;
- Модена;
- Несклер;
- Нулоджикс;
- Оргаспорин;
- Оренсия;
- Отесла;
- Панграф;
- Панимун Биорал;
- Плаквенил;
- Прилуксид;
- Програф;
- Ралеф;
- Рапамун;
- Раптива;
- Ремикейд;
- Рестасис;
- Ритуксимаб;
- Сандиммун;
- Сертикан;
- Стелара;
- Супреста;
- Такролимус;
- Такросел;
- Тауредон;
- Терифлуномид;
- Тизабри;
- Феморикс;
- Финголимод;
- Фламмэгис;
- Хумира;
- Циклоспорин;
- Экорал;
- Элафра;
- Энбрел;
- Энтивио;
- Эсбриет;
- Яквинус.
Отзыв врача ревматолога
Некоторые из моих пациентов, страдающие ревматоидным артритом, получают препарат Тофацитиниб. Один из главных моментов в терапии этим препаратом - контроль уровня гемоглобина и количества нейтрофилов в крови. Поэтому каждому пациенту я разъясняю важность регулярной сдачи анализов крови, в зависимости от результатов которых я корректирую дозу лекарства. Во время лечения иммунодепрессантами, в том числе и Тофацитинибом, побочные эффекты всегда имеют место. Часто приходится сталкиваться с герпетической инфекцией, пневмониями, гастритами. Многие пациенты жалуются на боли в животе, боли в костях и суставах, отеки, утомляемость.
